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研究揭示自噬参与帕金森疾病发生的作用机制
作者:  来源:中国科学院昆明动物研究所  上传:admin  发布时间:2015-10-25 21:56:14  浏览次数:442

帕金森疾病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,患者主要表现出运动障碍,包括运动迟缓、肌强直、姿势异常与静止性震颤等。其病理特征表现为黑质致密区多巴胺神经元丢失和路易小体的形成。目前,全球有六百多万人正遭受帕金森病的折磨,随着我国人口老龄化的加剧,PD带来的社会负担日渐沉重。MPTP是一种选择性破坏多巴胺神经元的神经毒素,其作用机制为抑制线粒体复合物I的活性,导致线粒体功能紊乱,表现为细胞内活性氧(ROS)的升高、线粒体膜电位崩溃、ATP消耗,最终导致多巴胺神经元损伤和死亡。目前,MPTP被广泛应用于构建各种PD动物模型。然而,MPTP导致多巴胺神经元损伤的具体分子机制和信号途径还有待阐明。


自噬是一种细胞自身降解细胞器和错误折叠蛋白的过程。大量研究表明,线粒体自噬在PD的发生发展中发挥重要的作用,但自噬在PD疾病中的具体作用机制还不清楚。为了阐明自噬在PD过程中承担的作用,寻找潜在的早期干预措施,中国科学院昆明动物研究所博士研究生苏凌燕、李浩和硕士研究生吕莉等在研究员姚永刚与胡新天的指导下,从分子、细胞、啮齿类动物模型和猕猴动物模型等多个层次开展了系统的研究。研究结果显示,MPTP诱导的猕猴PD模型中,黑质区出现α-核突触蛋白的聚集(路易小体)和多巴胺能神经元的大量丢失,CDK5活性与表达增高,并出现大量的自噬。在C6细胞上进行的实验进一步证明MPTP诱导的自噬由CDK5介导。预先用褪黑素(脑白金的有效成分)处理能够拯救MPTP诱导的自噬和原代培养的神经元的树突长度和复杂度的降低,可以降低MPTP诱导的CDK5异常高表达。在小鼠中预先注射褪黑素或者脑室注射Cdk5基因的siRNA进行干扰后,能有效降低CDK5的表达并可阻断MPTP诱导的自噬、中脑黑质区的α-核突触蛋白的聚集和多巴胺能神经元的大量丢失,从而减轻MPTP的毒性作用,并最终阻断MPTP诱导的PD小鼠运动障碍。这些结果提示,褪黑素可阻断MPTP诱导的神经毒性和帕金森病症状,该作用机制很可能通过CDK5介导的自噬完成,该研究成果有望用于PD早期干预。


研究结果近期发表于自噬研究期刊Autophagy。


上述研究得到中国科学院脑功能联结图谱先导专项、“973”项目和国家自然科学基金委的资助。

图1 褪黑素预处理拯救MPTP导致的小鼠原代神经元的树突总长度和树突复杂度的降低

图2 褪黑素预处理或者脑室注射Cdk5基因siRNA可在小鼠中阻断MPTP诱导的运动障碍

 

图3 褪黑素通过抑制CDK5介导的自噬和SNCA聚集减轻MPTP的神经毒性

 

 

 
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