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新知丨攻克肺癌难关的未来之星
作者:  来源:中国科学院上海生命科学研究院  上传:admin  发布时间:2015-10-25 22:38:48  浏览次数:375

肺癌是世界上致死率最高的癌症。目前在我国,肺癌也已成为死亡率首位的恶性肿瘤。根据目前肺癌增长趋势推算,到2025年,我国每年新增的肺癌致死病例将会超过100万,患病人数将会位居世界之首,其严峻形势需得到足够重视。进一步了解肺癌,认识肺癌,是及时做好预防与治疗工作的首要前提。下面介绍一下在肺癌的发生发展中起着重要作用的各种因素中,当前科学界极度关注的表观遗传学改变的重要作用。


人体是由细胞组成的。每时每刻,人体内都有无数的细胞分裂新生,也有无数的细胞死亡消失。人体细胞增殖与死亡过程受到严格的监视和调控,以保证两者的相对平衡,从而维持机体的正常生理功能。然而,当细胞接触到某种有害的 “致瘤因子”时,某些原本受到严格监控的细胞发生异常转变,形成过度增殖的细胞组织团块,这种异常增殖所产生的细胞集合体即为肿瘤。人们根据肿瘤生长速度、分化程度及浸润和转移能力等可将其分为良性肿瘤与恶性肿瘤,而“癌症”所指的就是恶性肿瘤。


顾名思义,肺癌就是肺组织产生的生长不受控制、具有浸润及转移能力的细胞团。肺癌分为小细胞肺癌( Small cell lung cancer , SCLC )与非小细胞肺癌( Non small - cell lung cancer , NSCLC ),其中非小细胞肺癌又被分类为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌。虽然小细胞肺癌恶性程度高,但发病率较低,仅占肺癌发病病例的15~20%。非小细胞肺癌发病率占肺癌的绝大部分(80~85%),与小细胞肺癌相比,其增殖、侵袭速度慢,也因此更不易被发现和诊断。患者就医时多已发展为肿瘤的中晚期,更加难以治疗。因此,如何在肿瘤发生早期对肺癌进行鉴别诊断,进而开展针对性治疗是解决肺癌这一人类健康威胁的重中之重。


现在大家都知道肺癌病人组织 DNA 中存在很多基因突变,但大部分人不知道肿瘤遗传学家把它们分为胚系突变和体细胞突变:胚系突变即生殖细胞 DNA 携带的基因突变,这些突变会随患病个体传递给下一代,携带有这些突变基因的个体患肺癌的风险可能增加;体细胞突变是指发生在癌症发生发展过程随着癌细胞不断分裂产生的大量基因突变,其中少数驱动突变对癌症的发生发展起到关键性作用。近年研发成功的肺癌靶向治疗药物靶易瑞沙,既是针对表皮生长因子受体发生突变的患者。


随着科学的发展对癌症发生进行更深入的研究,科学家们还发现表观遗传学改变在肿瘤发生发展过程中也起到了“助纣为虐”的作用。具体来讲:表观遗传是一种基因序列不发生变化,但基因表达水平,修饰等却可以产生可遗传的改变的现象。越来越多的研究表明表观遗传改变对肺癌的发生发展至关重要。表观遗传对基因调控分为不同方面,包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 的调控等。与直接的基因突变不同,基因的表观遗传改变往往导致细胞内 RNA 与蛋白质表达水平的改变而导致癌症。因此某些关键基因的表观遗传学改变在肺癌发生与发展中起着重要作用,被列入肺癌诊断、分型和预后的标志物。


说到表观遗传学,就不得不提 DNA 的甲基化,这也是目前肺癌表观遗传学研究最多的内容。 DNA 的甲基化通常指的是在正常的 DNA 序列某些片段上有着特殊的化学修饰,使得该处多了个甲基。 DNA 甲基化对肺癌可谓影响深远,如果本不发生甲基化的 DNA 区域发生甲基化又或者本来应该甲基化的区域却失去了这样的修饰,那么可能会使得细胞内特定基因的表达发生紊乱。那些可能引起细胞疯狂生长的基因过度表达,又使得那些抑制细胞分裂的基因表达量远远低于正常水平,这样的结果很有可能产生癌症。


目前,越来越多的证据表明, DNA 甲基化可以成为肺癌诊断依据、判定肺癌预后好坏的指标,并且可能成为肺癌治疗的重要靶标。某些重要抑制癌症基因高度甲基化,使得其表达受到抑制甚至关闭。只要使用简单的仪器就可以对人体内特定基因甲基化水平进行测定,用于辅助肺癌的早期诊断。研究发现,特定基因甲基化水平增高的患者的生存期明显缩短,复发的危险增高。所以只要检测治疗患者甲基化水平,有望推测肺癌复发可能性,尽早提前治疗。 DNA 甲基化具有可逆性,使用特定药物干预患者体内可逆的甲基化过程,是目前肺癌治疗的手段之一。


与 DNA 甲基化相比,另外一种重要的表观遗传学调控为组蛋白修饰。组蛋白是一类特殊的蛋白质,它们多数专一地与遗传物质 DNA 结合。实际上, DNA 就是像根线一样缠在组蛋白上,形成复杂的结构。研究发现,组蛋白的修饰也与基因调控密切相关。简单的讲,组蛋白的某些修饰可以使得缠绕在其上的 DNA 变得松散,更容易表达出特定功能的蛋白质。组蛋白的修饰比 DNA 甲基化复杂的多,原因在于同一个组蛋白质有多个氨基酸位点可提供修饰,而化学修饰的种类又多种多样,常见的有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等等,它们都能对组蛋白的性质与基因表达产生巨大影响。其中研究最多的是组蛋白质的乙酰化。


组蛋白的乙酰化也是一个可逆过程,通过一些酶类将这种化学基团插入组蛋白赖氨酸残基上。组蛋白的乙酰化可以使组蛋白与 DNA 亲和力降低,使染色体变得松散,导致基因的表达。那么组蛋白的乙酰化是不是也与肺癌发生发展有关呢?答案是肯定的!与 DNA 甲基化一样,研究发现,肺癌患者中普遍存在组蛋白修饰发生紊乱现象。不该发生修饰的组蛋白发生了修饰,而那些应该发生修饰的组蛋白却失去了修饰作用。这势必导致着基因表达紊乱,让肺癌发生概率大大增加。但是由于组蛋白修饰复杂程度高,并且检测比较麻烦,所以将其正式用于肺癌临床诊断与治疗还有一段路要走。


下面谈一下第三种表观遗传修饰:非编码 RNA 。非编码 RNA 的调控作用是近几年研究最热门的内容之一。非编码 RNA 有别于编码 RNA ,是因为这些转录出的 RNA 并不直接指导蛋白质翻译。以前科学家们认为非编码 RNA 是细胞内的垃圾,但是近年来的研究证明,这些不编码蛋白质的 RNA 可能发挥着重要的蛋白质调控功能。比如 microRNA ,目前认为人类基因组中有大约250种 microRNA ,但是却能调控绝大多数编码蛋白质的基因表达。另外一种非编码 RNA 为 lncRNA ,就是长非编码 RNA ,其长度与编码 RNA 相当,但是却不表达出蛋白质。这类原以为是“垃圾”的 RNA 被证明竟然也能发挥重要的调控功能。这些非编码 RNA 形成一个复杂网络,参与人体细胞内重要生命活动。


如果这些调控型非编码 RNA 表达或者调控能力发生改变,是否会影响肺癌的发生发展呢?答案也是肯定的!研究发现,肺癌组织中存在多种 microRNA 表达异常情况,这种异常的调控往往会使细胞中信号调控紊乱。抑癌基因的表达可能由于非编码 RNA 异常而沉默,而那些疯狂的癌基因却由于这些 RNA 而过度表达,使得组织癌变,并且这些异常的RNA与肺癌转移能力有着重要关系。某些非编码 RNA 异常已经成为肺癌发生发展的预测诊断指标,以非编码 RNA 为靶点的肺癌药物开发也逐渐增多,为肺癌的治疗提供了新的方法。


目前全球众多科学家都在针对肺癌的表观遗传学开展研究。中国科学院获得的首个针对肿瘤研究的国家重大科学研究计划,由健康科学研究所孔祥银研究团队承担,该团队多年来聚焦肺癌发生发展中的表观遗传学调控机制研究,全面解析受表观遗传调控的核心分子网络、肺癌重编程网络、表观遗传修饰分子在肺癌重编程中作用,为诠释表观遗传在肺癌发生发展中的作用机制,为肺癌治疗提供新靶标打下了坚实基础。总之,科学家们正在逐步揭开肺癌的神秘面纱。随着肺癌基础与临床研究的不断深入,相信在不久的将来,人类将更全面,更深入地了解和认识肺癌,竭尽全力攻克肺癌。


 
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