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新知丨干细胞“不老神话”的现实与梦想
作者:  来源:中国科学院上海生命科学研究院  上传:admin  发布时间:2015-10-25 22:47:57  浏览次数:837

岁月如刀,刀刀催老,衰老作为生物界普遍存在的自然规律,无人能免。头发变白,牙齿脱落、皱纹遍布以及肉眼难见的反应变慢、记忆力衰退、免疫力下降等现象也总是随着衰老的步伐缓缓而来。在历史的长河里,长生不老一直是人类不断追逐却始终无法实现的梦想,难道只有偷服长生药飞上明月的嫦娥才能实现这个愿望?


在机体中,干细胞似乎就是嫦娥般的存在。它具有自我更新和分化潜能,可以通过不对称分裂产生两个子代细胞。其中一个新生的细胞可以保持原有干细胞自身的一切生物特性,从而保持自身干细胞的数量相对稳定,即自我更新。干细胞虽然也会受到辐射和有害化学物质的伤害,其数量和活力都会逐渐降低,但是每次自我更新都是一次修复自身损伤从而脱胎换骨返老还童的过程。


新生的另一个细胞则可以通过不对称分裂成为功能特异的组织细胞类型,参与组织修复和新陈代谢,具有各种分化潜能。形象地讲,干细胞在机体中扮演着医护人员的角色,当机体组织中的细胞经历正常死亡或由于外界损伤非正常死亡而无法坚守自己的岗位时,我们的医护人员——干细胞可以根据实际需求变成各类细胞,替代受损的细胞,最终参与机体新陈代谢,修复组织损伤。目前科学界认为,几乎所有组织器官中均有一个处于动态平衡状态的组织干细胞库,以维持组织器官在结构和功能上的稳定。例如造血干细胞可以分化成所有类型的血细胞(包括红细胞、白细胞和血小板)从而维持正常的血液系统。


既然干细胞拥有自我更新不断重生的绝技,又能够转变为其它细胞,那它为什么没有让人类永葆青春呢?干细胞自身是否真的是一个“不老的神话”?


机体的衰老通常伴随着干细胞功能的紊乱。随着年龄的增长,干细胞生物学功能不断降低从而导致器官组织中细胞更替能力的降低,最终导致机体的衰老。例如,美国明尼苏达大学 Kollman C等报道了关于“美国国家骨髓捐赠计划”中所记录的6978例成功骨髓移植病例的综合分析结果,随着骨髓供体年龄的不断增大,受体无病存活率呈明显降低趋势,发生贫血、免疫功能障碍及肿瘤(包括各种类型白血病)的机率明显增高。他们认为,造成这种现象的原因可能是高龄个体中造血干细胞增殖和分化能力降低或异常,以及其干细胞活动的调控能力异常。又如,哈佛大学干细胞研究所的 Rossi DJ等发现,正常品系的实验小鼠随年龄的增大,其造血干细胞的数量呈逐步降低趋势。而且老龄小鼠的造血干细胞的许多生物学特性都可能发生改变,最常发生的改变主要有:归巢和细胞动力学特性的改变、移植后再殖能力的下降,以及淋巴系细胞分化潜能的下降和髓系细胞分化潜能的增高等。实际上,这两个例子都暗示骨髓中的造血干细胞趋于衰老。另外,从线粒体代谢、端粒功能及增殖与分化特性等方面的研究也表明,组织干细胞与成熟体细胞一样都有衰老现象的存在。以上种种现象都说明干细胞也会衰老,并不是人们想象中的“不老神话”。


影响干细胞衰老的因素众多,其中微环境与干细胞衰老息息相关。微环境是指存在于干细胞所处的基质中,对于干细胞命运(增殖/分化)起调控作用的三维空间和各种信号分子(生长因子及其受体,激素及介导分子)的总称。简单来说微环境就是指干细胞居住的社区,为干细胞提供了居住的基本空间和营养,并且通过信号分子与干细胞进行交流,告知干细胞机体的情况,据此干细胞判断是否需要自我更新或者派出救援队伍。表皮、消化道、神经系统、肝脏和性腺等多种组织中,都发现了可以维持干细胞自我更新及多潜能性的微环境结构。干细胞微环境可通过与干细胞之间的直接和/或间接作用,发挥多重生物学功效。当机体衰老时,微环境的某些改变通常会造成其对干细胞养供减少,干细胞与外界联系变少或对外界反应迟钝。随着年龄的增长,机体自身免疫力逐渐下降,各种年龄相关疾病也不断产生,各种炎症因子像炸弹般空投到机体各处,战场越来越大,环境越来越恶劣,干细胞救援队四处奔波,营养与休息都跟不上,最终无法阻止机体衰老的步伐。不仅如此,随着干细胞居住和工作条件逐渐恶化,干细胞自身还能维持“青春活力”吗?答案当然是否定的。如前所述,干细胞会出现衰老的现象。中科院上海生科院/上海交大医学院健康科学研究所张雁云研究组研究发现衰老的肝脏中,肝脏干细胞动员能力下降,这与其所处微环境的变化直接相关。 Laminin是肝星状细胞分泌的胞外基质蛋白,是肝星状细胞与肝干细胞交流的最重要的信号,构成了肝脏干细胞的微环境组成成份,具有促进肝脏干细胞增殖的生物学功能,为肝脏干细胞动员提供有效支持。但是年老肝星状细胞在炎症损伤环境下活化能力下降,从而 laminin分泌减少,最终导致肝干细胞动员能力下降,出现衰老现象。此研究结果再一次说明了微环境对干细胞衰老的影响。


那是否能够为干细胞缔造好一点的居住和工作环境来让它一直年轻吗?美国哈佛大学 Mayack SR等发现年轻小鼠的血清可以抑制年老小鼠骨髓中造血干细胞衰老的进程;而造血干细胞所处微环境中的胰岛素样生长因子-1有加速衰老的作用。美国密歇根大学医学院 Swindell WR 等报道了一只叫做“ Yoda ”的雄性侏儒小鼠已经存活了4年(这相当于人类的163岁),但其生活状态仍然十分旺盛,而且还保持着一定的生育能力。该小鼠是甲状腺和垂体功能均有改变的转基因小鼠,其血液中的多种激素的表达水平都不同于普通的正常小鼠。这些现象说明机体中的某些活性因子或者激素水平的改变可以减缓组织器官甚至整个机体的衰老进程,也提示血液中的某些特殊因子或成份可以通过循环系统来改变特定器官中组织干细胞的生物学特性。中科院上海生科院/上海交大医学院健康科学研究所张雁云研究组研究发现,年老小鼠中分离出来的肝干细胞的增殖能力低于年轻小鼠,但在体外相同环境基础上进行培养后可发现年老和年轻小鼠中分离得到的肝干细胞具有相同的生物学性状,这意味着年老肝干细胞因为环境的改善再次“年轻”了!这一研究结果进一步支持了科学家们的设想,通过改善微环境来减缓干细胞衰老,从而能够减缓人类衰老,治疗与年龄相关性的疾病。


孟母三迁的故事说明在古代人们就已经认识到居住环境的重要性,随着研究的进展,微环境影响干细胞衰老的观点也越来越被人们认可。因此,为干细胞缔造一个好的微环境或者避免干细胞受到恶劣微环境的摧残对于延缓干细胞自身及机体衰老至关重要。这提示我们,在现有的干细胞移植——提高干细胞数量而抗衰老的策略以外,还可以辅助以改善微环境而提高干细胞的质量的方式。直接方式就是通过药物调节机体激素及干细胞生长相关因子水平来维持良好的干细胞微环境。间接方式就是让干细胞绕过衰老环境,简单来说有以下几种方式:(1)年轻时冻存部分干细胞,在年老时复苏并回输到体内;(2)年老干细胞可在体外培养使其“年轻”后再回输到体内;(3)如若进行异体干细胞移植,可选择较为“年轻”的干细胞。当然,保持良好的身体素质也是必须的,只有延续健康的状态,为干细胞提供良好的居住环境,干细胞这汪青春不老泉才能保持原本的清澈,源源不断滋养机体。

 
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